《自然》：抑郁症治疗重大突破！中国科学家发现，腺苷信号通路或是抗抑郁的关键，有望催生更安全的快速抗抑郁疗法

氯胺酮和电休克疗法都是可以快速缓解难治性抑郁症的疗法，它们都被发现能够影响神经调节网络，但更加具体的机制都还没有被揭示，对这些机制的深入理解有助于指导更安全、有效的新型治疗策略的开发。

近年来的新研究发现，腺苷是一个有前景但尚未被充分研究的候选分子，它调控神经元兴奋性、突触可塑性和炎症反应，这些过程均与重度抑郁症（MDD）密切相关。腺苷代谢紊乱已经被证明与抑郁症状有关，而增强腺苷信号的干预措施，如睡眠剥夺和生酮饮食，在人类和动物模型中均表现出类抗抑郁效应。

在最近的《自然》杂志上，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队联合中国科学院长春应用化学研究所王晓辉团队领导的研究[1]显示，氯胺酮和电休克治疗会使情绪调控环路中腺苷快速激增。在前额叶皮层（mPFC）中系统性或局部阻断腺苷的高亲和力受体A1和A2A能够消除这些治疗的抗抑郁效果。相反，激活它们可以复制治疗效果。

基于这些发现，他们进一步筛选出了可增强腺苷信号的氯胺酮衍生物，在提高抗抑郁疗效的同时减少副作用。此外，急性间歇性低氧（aIH）也能诱导腺苷依赖的抗抑郁效应，这是一种非侵入性的干预方法。这些发现确立了腺苷信号通路作为氯胺酮和电休克疗法的核心机制，并为开辟了MDD治疗的新路径。

研究人员首先研究了氯胺酮对细胞外腺苷动力学的影响，他们使用腺苷传感器GRABAdo1.0，结合多通道光纤记录技术，实时监测小鼠大脑中腺苷的动态变化。在注射氯胺酮后，mPFC和海马中，腺苷水平迅速上升，峰值在注射后约500秒出现，随后缓慢下降。电休克治疗也能诱导类似的腺苷激增。

为了确定腺苷是否是抗抑郁效果的必要因素，研究人员构建了A1和A2A受体编码基因缺失的小鼠。在这些小鼠中，氯胺酮无法改善抑郁行为，类似的，在野生型小鼠中，使用A1或A2A抑制剂，也能够阻断氯胺酮的抗抑郁作用。这表明，腺苷与其受体结合后的完整信号传导途径对于抗抑郁作用是必要的。

研究人员接下来尝试直接向小鼠的mPFC中注射腺苷，成功复制了氯胺酮的抗抑郁效果，而激活mPFC中表达cOpn5的星形胶质细胞，从而诱导由CD73介导的局部腺苷释放，也能改善抑郁行为，反之，在缺失CD73的小鼠中，这一干预措施就失去了效果。

他们还尝试敲除了mPFC中的A1/A2A受体，再使用氯胺酮进行治疗也无法起效。这些发现表明了mPFC区域的腺苷信号激活是抗抑郁作用的充分条件。

证实了腺苷信号的关键作用后，研究人员还有一个问题没有解决，那就是氯胺酮如何增加大脑中细胞外的腺苷水平？他们发现，氯胺酮会抑制线粒体代谢，使ATP减少，细胞内ATP/ADP比值下降，这种代谢压力促使ATP降解产物腺苷在细胞内积累，并通过腺苷转运蛋白ENT1/2释放到细胞外，从而激活腺苷受体，发挥抗抑郁作用。

遵循这样的机制，研究人员尝试合成了31种结构修饰的氯胺酮类似物，测试它们诱导腺苷释放的能力。他们发现，脱氯衍生物DCK和2C-DCK比氯胺酮能够更强、持续时间更长地诱导腺苷激增，即使是低剂量下，DCK也显著增加了细胞外腺苷水平。在小鼠中，这些衍生物表现出更强的抗抑郁作用改善，且副作用更小。

相比氯胺酮，电休克疗法同样具有快速起效的特性，且属于非药物疗法，但是电休克疗法可能诱导癫痫和惊厥，通过实时腺苷动力学监测，研究人员确定了，腺苷信号传导同样是电休克疗法抗抑郁作用的关键介导因素。

为了复制氯胺酮和电休克疗法的腺苷激增作用，研究人员开发了受控的急性间歇性低氧（aIH）疗法，也可以刺激腺苷激增，在治疗小鼠时显著改善了绝望行为和快感缺失，复制了氯胺酮和电休克疗法的抗抑郁作用。

综上所述，腺苷信号通路被确立为快速抗抑郁疗效的保守性中介机制，适用于药物、电刺激和生理干预等多种治疗方式。另外，研究强调了若干关键的临床考量因素，例如饮食中的咖啡因可能干扰这些治疗效果，因为咖啡因是一种腺苷受体拮抗剂。总之，这些发现有望加速开发更安全、具有靶向机制的抗抑郁疗法，具备广泛的临床适用性。

参考文献：

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9